Kemampuan AI Mencari Obat bagi Penyakit yang Belum Ada Obatnya

tirto.id - Januari 2024, Joseph Coates sudah pasrah. Pria berusia 37 tahun dari Renton, Washington, itu nyaris tidak sadar. Selama berbulan-bulan ia melawan POEMS syndrome, kelainan darah langka yang merusak jantung, ginjal, dan sistem sarafnya. Setiap beberapa hari, dokter harus menyedot liter demi liter cairan dari perutnya. Tidak ada obat yang bekerja. Tidak ada transplantasi yang bisa dilakukan. Dokter memberinya dua pilihan: meninggal di rumah, atau di rumah sakit.

Di tengah keterpurukan itu, kekasih Coates, Tara Theobald, mengirim email ke seorang dokter di Philadelphia bernama David Fajgenbaum. Keesokan paginya, dr Fajgenbaum membalas dengan usulan kombinasi kemoterapi, imunoterapi, dan steroid yang belum pernah dicoba sebelumnya untuk POEMS syndrome. Dalam seminggu, tubuh Coates mulai merespons. Empat bulan kemudian, ia cukup sehat untuk menjalani transplantasi sel punca. Kini, ia sudah dalam masa remisi.

Yang membuat kisah ini luar biasa bukan hanya fakta bahwa Coates selamat, tapi dari mana usulan pengobatan itu datang. Dr Fajgenbaum tidak menemukannya sendiri. Kombinasi obat itu disarankan oleh sebuah model kecerdasan buatan yang ia kembangkan bersama timnya di University of Pennsylvania. Sistem ini bekerja dengan cara membandingkan ribuan obat yang sudah ada dengan ribuan penyakit sekaligus, lalu mencari pola yang tidak mungkin ditangkap oleh otak manusia mana pun.

POEMS syndrome adalah salah satu dari 7.000 penyakit langka di dunia. Penyakit-penyakit ini disebut langka karena persentase penderitanya sangat kecil. Untuk POEMS syndrome, prevalensinya hanya 0,3 per 100.000 pasien. Akan tetapi, penyakit seperti ini tidak hanya satu. Maka, jika digabungkan, jumlah penderita penyakit-penyakit langka ini bisa mencapai jutaan. Dan celakanya, dari sekian banyak penyakit, baru kurang dari 6 persen yang obatnya sudah ditemukan dan disetujui.

Coates sendiri tidak sembuh karena obat baru, melainkan lewat sebuah metode yang disebut drug repurposing. Artinya, pengobatan yang diusulkan dr Fajgenbaum untuk Coates itu menggunakan obat yang sejatinya sudah eksis di pasaran, namun sebelumnya digunakan untuk menyembuhkan penyakit lainnya.

Sebenarnya, ide bahwa obat yang sudah ada bisa digunakan untuk penyakit lain bukanlah hal baru. Minoxidil yang awalnya dikembangkan untuk tekanan darah kini digunakan untuk melawan kebotakan. Viagra, yang mulanya dirancang untuk kondisi jantung, kini dikenal sebagai obat disfungsi ereksi. Semaglutide, obat diabetes, telah menjadi salah satu obat penurun berat badan paling populer di dunia.

Lewat AI, yang berubah adalah kecepatan untuk menemukan fungsi baru dari obat-obat tersebut. Platform Every Cure milik dr Fajgenbaum, misalnya, membandingkan sekitar 4.000 obat terhadap 18.500 penyakit secara bersamaan. Setiap obat mendapatkan skor berdasarkan kemungkinan efektivitasnya untuk setiap penyakit, lalu tim peneliti menyaring hasilnya dan menghubungi dokter yang bersedia mencobanya pada pasien.

Dr Fajgenbaum tahu betul nilai dari pendekatan ini. Pada usia 25 tahun, semasa kuliah di sekolah kedokteran, ia didiagnosis mengidap Castleman disease, yaitu kelainan imun langka yang mematikan. Setelah berbulan-bulan menelusuri literatur medis dan bereksperimen pada dirinya sendiri, ia menemukan bahwa sirolimus, obat yang biasa diberikan kepada penerima donor ginjal, bisa menekan penyakitnya. Hasilnya, sang dokter sudah dalam masa remisi selama lebih dari satu dasawarsa. Pengalaman itulah yang mendorongnya membangun sistem AI untuk melakukan hal yang sama, tapi dalam skala yang jauh lebih besar.

Di Harvard Medical School, tim peneliti mengembangkan model bernama TxGNN yang bisa mengidentifikasi kandidat obat dari hampir 8.000 obat untuk 17.080 penyakit, termasuk ribuan penyakit yang sama sekali tidak memiliki obat. Banyak prediksi TxGNN selaras dengan praktik penggunaan obat off-label yang sudah dilakukan dokter di klinik secara intuitif. Ini merupakan pertanda bahwa logika AI bisa disejajarkan dengan logika seorang dokter berpengalaman.

Metode drug repurposing sendiri sudah menghasilkan momen yang menentukan bagi pasien dengan Castleman disease tipe iMCD. Platform AI di University of Pennsylvania menemukan bahwa adalimumab, obat artritis dan penyakit Crohn, adalah kandidat teratas untuk penyakit ini. Setelah itu, seorang pasien yang sudah masuk perawatan paliatif coba diobati dengan obat tersebut dan, hampir dua tahun berselang, ia masih dalam remisi.

Meski begitu, drug repurposing hanyalah satu sisi dari revolusi pengobatan yang kini sedang terjadi. Sebab, AI pun kini telah digunakan untuk mencari obat yang benar-benar baru untuk penyakit yang selama ini dianggap tidak bisa disembuhkan.

Selama ini, pengembangan obat baru adalah proses yang luar biasa lambat dan mahal. Untuk membawa satu obat saja ke pasar, rata-rata diperlukan waktu 10-15 tahun dan biaya lebih dari 2 miliar dolar AS. Sudah begitu, 90 persen kandidat obat gagal dalam uji klinis. Inilah yang lantas membuat banyak penyakit, terutama yang langka atau yang mekanismenya belum dipahami, jadi terbengkalai.

Kini, AI digunakan untuk mengubah hitung-hitungan tersebut. Bukan dengan menggantikan ilmuwan, melainkan dengan memberi mereka kemampuan untuk menyaring miliaran molekul, membaca jutaan makalah ilmiah, dan melihat koneksi yang tidak mungkin ditemukan secara manual dalam hitungan hari. Hasilnya pun mulai terlihat.

Dari Antibiotik hingga Kanker

Salah satu medan perang paling mendesak kini adalah resistansi antibiotik. Situasi ini membuat sekitar 1,1 juta orang meninggal setiap tahun akibat infeksi yang dulu mudah diobati, dan angka itu diperkirakan melonjak menjadi lebih dari delapan juta pada 2050. Namun, dalam kurun 2017 hingga 2022, hanya ada 12 antibiotik baru yang disetujui, dan sebagian besar masih serupa dengan yang sudah ada sehingga bakteri pun sudah mulai kebal.

James Collins, profesor di Massachusetts Institute of Technology, menggunakan AI generatif untuk merancang antibiotik dari nol. Timnya melatih model untuk mengenali struktur kimia antibiotik yang sudah diketahui, lalu menggunakannya untuk menyaring lebih dari 45 juta struktur kimia berbeda guna mencari kandidat yang mampu membunuh Neisseria gonorrhoeae dan Staphylococcus aureus, dua bakteri yang sudah kebal terhadap hampir semua obat.

Dari 24 senyawa yang disintesis di laboratorium, tujuh terbukti punya aktivitas antimikroba. Dua di antaranya sangat efektif membunuh strain bakteri resistan, dengan mekanisme yang sama sekali berbeda dari antibiotik yang sudah ada. Keduanya kini sedang menjalani pengujian lebih lanjut.

Untuk penyakit Parkinson, yang sudah dikenal sejak 1817 tetapi belum ditemukan obatnya, pendekatan AI juga mulai memperlihatkan harapan baru. Michele Vendruscolo, profesor biofisika di Universitas Cambridge, dan timnya menggunakan machine learning untuk mencari senyawa yang bisa menghambat penggumpalan protein alpha-synuclein, yaitu proses yang diduga memicu kerusakan neuron awal pada pasien Parkinson. Mereka memulai dari sejumlah kecil senyawa yang sudah diketahui berpotensi, lalu memasukkannya ke dalam program yang belajar dari struktur kimianya untuk mengusulkan kandidat baru.

Hasilnya, senyawa terbaik yang ditemukan AI memiliki afinitas ikatan sekitar 100 kali lebih kuat dibanding senyawa pembanding yang sedang diuji dalam uji klinis. Dengan metode konvensional, menyaring sekitar satu juta molekul membutuhkan waktu enam bulan dengan biaya jutaan poundsterling. Dengan AI, dalam hitungan hari, miliaran molekul sudah bisa disaring hanya dengan biaya beberapa ribu pound.

Capaian terbesar sejauh ini datang dari dunia penyakit paru. Pada Maret 2024, untuk pertama kalinya dalam sejarah, sebuah obat yang ditemukan oleh AI dan molekulnya juga dirancang oleh AI telah memasuki uji klinis fase 2 pada manusia. Obat itu bernama rentosertib, dikembangkan oleh Insilico Medicine untuk mengobati idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). Ini adala penyakit paru langka yang ditandai oleh jaringan parut progresif yang tidak bisa disembuhkan, dengan median kelangsungan hidup setelah diagnosis hanya 2 hingga 4 tahun.

Insilico menggunakan AI-nya untuk mengidentifikasi TNIK, protein yang belum pernah dijadikan target dalam pengobatan IPF, sebagai regulator kunci penyakit. Seluruh proses, dari identifikasi target hingga kandidat praklinis, selesai dalam 18 bulan, jauh lebih cepat dari standar industri yang biasanya empat tahun atau lebih. Dalam uji klinis fase 2a, pasien yang menerima dosis tertinggi mengalami peningkatan rata-rata kapasitas paru sebesar 98,4 ml, sementara kelompok plasebo mengalami penurunan rata-rata 20,3 ml.

Untuk kanker, AI bahkan mulai menyentuh salah satu hambatan terbesar imunoterapi. Yakni, keberadaan tumor "dingin" yang tidak terdeteksi oleh sistem imun tubuh.

Dalam sebuah kolaborasi antara Google DeepMind dan Universitas Yale, model AI bernama C2S-Scale 27B mensimulasikan efek lebih dari 4.000 obat dan mengidentifikasi silmitasertib sebagai kandidat yang bisa meningkatkan sinyal imun pada tumor secara kondisional. Ketika diuji di laboratorium, kombinasi silmitasertib dan dosis rendah interferon menghasilkan peningkatan presentasi antigen sekitar 50 persen sehingga membuat tumor lebih terlihat oleh sistem imun.

Selangkah lebih jauh, peneliti dari Technical University of Denmark dan Scripps Research Institute mengembangkan platform AI yang merancang protein untuk melatih sel-T pasien menjadi pembunuh kanker yang presisi. Proses yang biasanya membutuhkan bertahun-tahun kini bisa diselesaikan dalam 4 hingga 6 minggu, dan platform ini sudah berhasil diuji pada target kanker yang ditemukan pada pasien melanoma metastatik.

Dari berbagai contoh yang sudah ada, bisa disimpulkan bahwa AI memang sangat berguna dalam proses penyembuhan penyakit-penyakit yang selama ini belum ditemukan obatnya. Akan tetapi, perlu dicatat pula bahwa AI bukan solusi dari segalanya.

Sebab, kondisi di lapangan juga belum tentu ideal, bahkan bagi sistem AI untuk bekerja secara optimal. Banyak data klinis paling berharga masih tersimpan di tangan perusahaan farmasi dan tidak tersedia untuk umum. Selain itu, model AI juga bisa membuat prediksi berdasarkan bukti yang tidak cukup kuat. Dan tentu saja, teknologi ini tidak bisa menggantikan pengawasan dokter dan tenaga medis profesional lainnya. Setiap kandidat obat yang lahir dari AI pun tetap harus melewati serangkaian uji yang panjang sebelum bisa diberikan kepada pasien.

Akan tetapi, untuk pertama kalinya dalam sejarah, setidaknya ada alat bantu yang bisa menelusuri relung-relung terdalam unsur kimiawi, membaca semua literatur yang pernah ditulis tentang suatu penyakit, dan mengajukan hipotesis yang belum pernah terpikirkan manusia, dalam waktu yang tidak pernah bisa dibayangkan sebelumnya. Dan dengan cara inilah AI, perlahan tapi pasti, merevolusi pengobatan dalam dunia medis.